Faza I, badanie z otwartym etykietowaniem, randomizowane, krzyżowe w trzech równoległych grupach w celu oceny wpływu ryfampicyny, ketokonazolu i omeprazolu na farmakokinetykę aerozolu oromukozalnego THC/CBD u zdrowych ochotników.

  CBD ból

Streszczenie
Celem tej I fazy badań była ocena potencjalnych interakcji między lekami (profil bezpieczeństwa i farmakokinetyczny [PK]) Δ9-tetrahydrokanabinolu (THC)/kannabidiolu (CBD) oromukozalnego sprayu (Sativex ®, nabiximoli) w połączeniu z induktorem cytochromu P450 (CYP450) (ryfampicyna) lub inhibitorami (ketokonazol lub omeprazol).

Trzydziestu sześciu zdrowych mężczyzn podzielono na trzy grupy po 12 osób, a następnie randomizowano do jednej z dwóch sekwencji terapeutycznych na grupę. Pacjenci otrzymywali cztery opryski THC/CBD (10,8/10 mg) wraz z pojedynczymi dawkami ryfampicyny indukującej CYP3A i 2C19 (600 mg), ketokonazolu hamującego CYP3A (400 mg) lub omeprazolu hamującego CYP2C19 (40 mg). Próbki osocza analizowano pod kątem CBD, THC i jego metabolitu 11-hydroksy-THC (11-OH-THC).

Pojedyncza dawka czterech rozpylaczy THC/CBD spray (10,8/10 mg) po wielokrotnych dawkach ryfampicyny (600 mg) zmniejszyła Cmax i AUC wszystkich analitów. Cmax zmniejszył się z 2,94 do 1,88 ng/mL (-36%), 1,03 do 0,50 ng/mL (-52%) i 3,38 do 0,45 ng/mL (-87%) odpowiednio dla THC, CBD i 11-OH-THC, w porównaniu z podaniem pojedynczej dawki samego THC/CBD sprayu. Jednoczesne podawanie ketokonazolu i THC/CBD miało odwrotny efekt, zwiększając Cmax poszczególnych analitów z 2,65 do 3,36 ng/mL (+27%), 0,66 do 1,25 ng/mL (+89%) i 3,59 do 10,92 ng/mL (+204%). Nie zaobserwowano istotnych odchyleń w Cmax lub AUC dla jakiegokolwiek analizowanego produktu, gdy THC/CBD spray był podawany razem z omeprazolem. THC/CBD spray był dobrze tolerowany przez uczestników badania zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z ryfampicyną, ketokonazolem i omeprazolem.

Wnioski
Podsumowując, zahamowanie CYP2C19 przez omeprazol nie zmieniło istotnie PK aerozolu THC/CBD sugerując, że THC, CBD i 11-OH-THC nie są substratami tego izoenzymu w klinicznie istotnej dawce badanego aerozolu THC/CBD. Ryfampicyna indukująca CYP3A4 spowodowała zmniejszenie ekspozycji na wszystkie trzy anality, chociaż nie skrajne i mieszczące się w naturalnym zakresie zmienności pomiędzy uczestnikami. I odwrotnie, ketokonazol z inhibitorem CYP3A4 spowodował zwiększoną ekspozycję na wszystkie anality, sugerując, że THC, CBD i 11-OH-THC wszystkie są substratami tego izoenzymu. Ponadto, wyniki badań z ryfampicyną i ketokonazolem sugerują, że CYP3A4 jest zaangażowany w metabolizm 11-OH-THC. Na podstawie tych ustaleń, istnieje prawdopodobieństwo niewielkiego wpływu na inne leki metabolizowane przez enzymy CYP na parametry PK aerozolu THC/CBD, ale potencjalne efekty powinny być brane pod uwagę podczas jednoczesnego podawania aerozolu THC/CBD ze związkami, które mają wspólny szlak CYP3A4. THC/CBD spray był również dobrze tolerowany u osób zdrowych, zarówno w pojedynkę, jak i w połączeniu z ryfampicyną, ketokonazolem i omeprazolem.

Słowa kluczowe: Kanabidiol, cytochrom P450, Delta-9-tetrahydrokanabinol, Sativex®†, Nabiximols†, THC/CBD spray.

Colin Stott,corresponding author Linda White, Stephen Wright, Darren Wilbraham, and Geoffrey Guy